1945年8月，中国人民经过八年浴血奋战，取得了抗日战争的伟大胜利。为了迅速恢复教育，南京开办了三所国立临时中学。
南京五中的前身是国立第二临时中学，于1945年10月筹建，12月1日开学。翌年8月，学校改归市属，更名南京市第五中学。
学校历史悠久，文化积淀深厚，1953年学校被确定为江苏省首批14所省级重点中学之一，是江苏省四星级重点高中、国家级示范高中、省级重点独立高中和南京市热点高中 。